Thức ăn của sói Mackenzie bao gồm lợn rừng, Bò rừng bizon Bắc Mỹ, bò xạ hương, nai sừng tấm, nai, tuần lộc, mèo... Chúng là loài có khả năng thích ứng trong môi trường mới rất nhanh, bằng chứng là việc khi được thả trong vườn quốc gia Yellowstone chúng đã hạ gục được con bò rừng bizon đồng bằng (phân loài của Bò rừng bizon Bắc Mỹ).

Tuy nhiên, những con mồi như nai sừng tấm hay tuần lộc, khả năng săn mồi thành công của chúng chỉ đạt 10%. Chúng sẽ chọn tấn công những con mồi đơn lẻ hoặc bị bệnh và theo chúng cho tới khi những con mồi đó từ từ bị gục ngã do mất máu. Những con mồi nhỏ hơn thì chúng chỉ cần tấn công vào tĩnh mạch và khí quản của con mồi.